女医ママ くまさん（腎＆透析） 
小林製薬会社の紅麹サプリメントによる腎障害は3～４月にかけての話題で連日のように報道がありました。
知り合いのクリニックにも摂取された方が外来を受診したよという話を耳にしました。
さて、その後はどうなったのでしょうか？
紅麹関連製品の腎障害の件が気になっている方向けです。少し解説が難しいところもあります。
3月末に～紅麹関連製品による腎障害～尿細管間質性腎炎知っていますか？機能性表示食品とは？その高LDL血症はサプリでいいの？でもこの話題を扱っていますので詳細はこちらもご覧下さい。
厚生労働省の健康障害情報（https://www.mhlw.go.jp/stf/seisakunitsuite/bunya/kenkou_iryou/shokuhin/daietto/index.html ）に 「紅麹を含む健康食品関係（令和６年３月）」が掲載されています。PDFをそれぞれ転載しています。
5月22日の時点で受診患者1603人中278人が入院→入院率17％
5/22時点という記載ですが5/23に医療機関受診は1603人、入院治療を要したのが278人、死者数5人となっています。いまだに相談件数が1日1000件前後あり、延べ数125000件となっています。死者数5名は本当にこのサプリメントと関連があっての死であるかは詳細がわかっていません。
健康被害情報のあるロットからプベルル酸＋複数の化合物の検出
国立医薬品食品衛生研究所（https://www.nihs.go.jp/kanren/iyaku.html）が今回の原因について取り組んでいるのですね。訳してNIHSです。https://www.mhlw.go.jp/content/001257891.pdf を3スライドに分けて転載します。
「プベルル酸」などが検出と4月にニュースになっていましたがその後の追加報告がなく、複数の化合物も検出されており、因果関係は検討、実験中のようでしたが今回の発表で下記のように判明しています。
プベルル酸以外の化合物Y,化合物Zは上記のように化合物として特定されています。該当するものがなくいままでには知られていない化合物のようです。この辺りは化学好き向けの話ですね。
現在はプベルル酸、化合部Y,化合物Zをラットに繰り返し投与してどうなるかを解析、実施していくようです。7日間の投与では近位尿細管の変性、壊死などの所見が見られた。とのことですので、後述する被害者の腎生検の組織に類似しています。
ここまで図を掲載するか悩みますが、結局は結果をもとに各媒体が部分的にカットして報道しているので研究所の資料をしっかり閲覧することが大事と思い転載しました。
化合物Y,化合物ZはモナコリンKと骨格が似ているという特性があります。モナコリンKとはコレステロールを減少させる薬の「ロバスタチン」の有効成分と化学的には同じです。
工場内の青カビからコメ培地を栄養としてプベルル酸が酸性され、青カビが紅麹菌と共培養されて、モナコリンKを修飾して化合物Y,化合物Zが生成された。青カビの混入がそもそもの発端と考えてよさそうです。
工場内の青カビはどこから？
最後に製造していた和歌山の工場でも、移転前の大阪工場でも青カビが検出されています。
大阪市は29日、市役所で3回目の対策本部会議を開き、市などが行っている調査の進捗（しんちょく）を報告しました。
問題となった製品の原料を製造していた大阪工場で、市などが紅麹製造室のカビとみられる汚れのついている部分、24か所を拭き取って検査したところ、このうち6か所から青カビを検出したということです。
大阪工場は去年12月に閉鎖されているため、市は製造当時と同じ環境ではないものの、青カビが検出された場所は、紅麹の培養スペースから乾燥後の紅麹原料製造スペースまで、製造室全体にわたっていたとしています。
検出したのは「試験室」や「培養室」など5つの部屋で、いずれも和歌山にある子会社の工場で見つかった青カビと同じ種類でした。
NHKニュース 小林製薬 紅麹問題 原料製造の大阪工場 6か所で青カビ検出
https://www3.nhk.or.jp/news/html/20240529/k10014464831000.html
カビについては衛微研のカビQ＆Aを参照します。（https://kabi.co.jp/kabi-q-and-a/）
空気中に浮遊しているカビの胞子は室内の表面に付着し、温度が５℃～35℃前後であれば、付着した表面の栄養と水分を利用して発育します。
１）室内の空気１m³中には、いつも数個から数千個カビの胞子が浮遊しています。
２）カビは現在使用されているほとんどの建材を栄養にすることができます。さらに建材の表面に埃や汚れなどがあるとカビの発育が促進されます。
３）一般住宅の一年間の室内平均温度は10℃～30℃です。
４）空気中にはいつも一定量の湿度があります。
よって、カビは室内に一年中発生が可能です。埃１ｇ当たり10万から100万個のカビが検出されます。主なカビはコウジカビ、アオカビ、クロカビなどです。
https://kabi.co.jp/kabi-q-and-a/
埃に湿度があればカビは自由自在、パンにもみかんにも青カビがつきます。先日子供の通園する保育園ではパンを触って後日カビが生えるかの実験をしていましたが、カビは生えていました。
青かびの有用性
今回は青かびの混入から複数の化合物ができ、腎障害につながったのですが、青かびは悪者オンリーではありません。青かびはおいしいチーズにも変化させますし、世界で初めての抗生物質は青かびから抽出されたペニシリンです。
アオカビはアオカビ（ Penicillium 、ペニシリウム）属の総称です。肉眼で見たときに青みを帯びているため名前が付きました。中でもペニシリンを作り出すものはPenicillium chrysogenum（ペニシリウム クリソゲヌム）です。チーズにカビを植え付けてさらにうまみを引きだすこともできます。その代表格はゴルゴンゾーラです。これにはPenicilliumglaucum （ペニシリウム グラウクム）が用いられます。また、青くはないのですがカマンベールチーズの表面の白いマットにアオカビ属のPenicilliumcamemberti （ペニシリウム カメンベルティ）、Penicillium candidum （ペニシリウム キャンディダム）が育てられています。
育てたくなるカビ file:///C:/Users/masia/Downloads/CV_20240530_201308_10_highquality.pdf
カビの漫画も紹介しましょう。「もやしもん」は「菌」がみえる農業大学の大学生の話で、いろいろな有用、有害なカビを知ることができますのでお勧めです。イラストがかわいいので怖い菌、かびも面白く感じてしまいます。
ポチップ
作品中のペニシリンをつくる青かびです（https://dic.pixiv.net/a/P.%E3%82%AF%E3%83%AA%E3%82%BD%E3%82%B2%E3%83%8C%E3%83%A0）
大阪の工場ではGMPを取得していなかった
健康食品については、適正な製造管理や品質管理が行われていることを日本健康・栄養食品協会などが認定する「GMP」という規範があり、厚生労働省の通知で、サプリなどの錠剤・カプセルなどについては、原料を製造する工場も取得することが望ましいとされています。
NHKニュース：小林製薬「紅麹コレステヘルプ」原料の製造工場 GMP認定なしhttps://www3.nhk.or.jp/news/html/20240405/k10014413721000.html
これまで機能性表示食品の工場ではGMPを取得することは義務とはされていません。ただ取得が望ましいとはいわれていました。
GMPは安全な健康食品製造に不可欠
GMPとはGood Manufacturing Practice の略で「適正製造規範」といいます。
GMPは原料の受入れから最終製品の出荷に至るまでの全工程において、「適正な製造管理と品質管理」を求めています。当協会では、ガイドラインに則った製造・品質管理の実施状況を評価し、GMP適合認定を行っています。申請にあたっては、実施状況を評価するため原則、GMPに基づいた管理の実績が3ヶ月程度必要です。
日本健康栄養食品協会HP https://www.jhnfa.org/gmp-03.html
適合性の判断は調査員による書類調査及び実地調査の調査結果報告に基づき、有識者による外部委員からなるGMP認定工場認定審査会において審査されます。認定の期間は3年間であり3年毎に更新申請が必要です。
また、認定期間中は、毎年1回の中間実地調査を受けていただくとともに、協会主催のセミナーへの参加が必要です。
機能性表示食品へGMP取得の動き
今回の紅麹関連製品は機能性表示商品という事業者が健康効果を表示して発売している商品でした。機能性表示商品については ～紅麹関連製品による腎障害～尿細管間質性腎炎知っていますか？機能性表示食品とは？その高LDL血症はサプリでいいの？ の中盤の「機能性表示商品とは？」に触れています。
今回の件をきっかけに機能性表示商品への安全管理の強化がされるようです。消費者庁が設置した検討会での報告書がニュースに出ていました。
すべての機能性表示食品を対象に、▽医師の診察を受けるなどして健康被害の疑いが否定できない情報が医療従事者や消費者から寄せられた時は、事業者は症状の重さにかかわらず国に報告すること、また、▽サプリメント形状の機能性表示食品について、適正な製造工程管理の規範＝GMPに基づいた安全管理を行うことを、それぞれ法的に義務づけるべきだと提言されています。
https://www3.nhk.or.jp/news/html/20240523/k10014458211000.html
GMPを取得することで工場に青かびが発生しない衛生管理が徹底されるのではないかと思います。
腎臓学会からの中間報告
「紅麹コレステヘルプに関連した腎障害に関する調査研究」アンケート調査（中間報告第2弾）（https://jsn.or.jp/medic/newstopics/formember/2-10.php ）4月末日時点で189例の登録があり、そこからの解析結果です。ほぼ全体を転載し、解説しながら見ていきます。
厚生労働症の発表の受診人数と異なりますが、該当患者さんは腎臓学会会員以外のクリニックや病院にも行っていますし、受診があってもアンケート記入しなければ学会の統計に入りません。
腎臓学会からは学会員へのアンケート調査の中間報告をまとめています。ちなみに現在私自身は患者さんの診療対応がなかったのでこのアンケートにはノータッチでした。
この中間報告では1症例を除いて「紅麹コレステヘルプ」を服用されていましたが、一部には「ナイシヘルプ＋コレステロール」 あるいは 「ナットウキナーゼさらさら粒GOLD」を併用。「紅麹コレステヘルプ」を服用していない1症例は「ナイシヘルプ＋コレステロール」のみ服用されていましたが、この症例については、抗ウイルス薬を併用されています。また、「紅麹コレステヘルプ」を服用されているものの、症状や検査値異常を認めない症例についても登録していただいておりますが、本報告ではすべて解析対象に含めております。
患者さんは30歳代2.6%、40歳代14.2%、50歳代39.5%、60歳代32.6%、70歳以上11.1%でした。また、女性が65.3%でした。
服用開始は38%が1年以上前（服用開始時期2023年3月以前）ですが
https://jsn.or.jp/medic/newstopics/formember/post-557.php
服用期間が短期間の方（開始時期2024年1月～3月12.4%）も発症しておられます。初受診日は2023年11月以降で、ほとんどの方が12月～3月にかけて受診しておられます
まず受診患者さんの多くは中高年の50－60代で半数を占め、女性が多くなります。血清のLDLの上昇は閉経後に起きやすいので、この年齢と女性が多くなるのはうなずけます。
初診時の主訴は倦怠感(46.8%)や食思不振(47.3%)、尿の異常(39.9%)、腎機能障害(56.4%)が多く認められました。腹部症状(12.8%)や体重減少(22.9%)を訴えるかたも少なからずおられるようです。発熱(4.3%)や嘔気・嘔吐(4.8%)、浮腫(3.7%)、頻尿(2.4%)や体重増加(2.4%)などを呈する方は比較的少ないようです。
主な検査データ異常としてはFanconi症候群を疑う所見が目立っており、下記特徴的所見が認められました(中央値[四分位])。
・低カリウム血症(3.5 [3.0-4.0] mEq/L; 47%が3.5 mEq/L未満）
https://jsn.or.jp/medic/newstopics/formember/post-557.php
・低リン血症(2.2 [1.65-3.0] mg/dL; 64%が2.5 mg/dL未満)
・低尿酸血症(1.8 [1.4-3.18] mg/dL; 54%が2.0 mg/dL未満)
・代謝性アシドーシス(HCO3- 18.2 [15.5-22.0] mmol/L; 47%が18.0 mmol/L未満)
・尿糖陽性(62.6%が3+以上)
また、
・eGFR低下(29.3 [17.3-42.0] mL/min/1.73m2)
・血清クレアチニン上昇(1.59 [1.17-2.57] mg/dL)
・尿蛋白増加(1.66 [0.8-2.7] g/gCr)
・尿β2MG(15550 [141-32820] ng/mL)
・尿NAG(21.7 [11.3-30.7] IU/L)となっており、Fanconi症候群としては、尿蛋白がやや多い印象があります。
尿β2MG、尿NAGは非常に高い症例から正常範囲の症例まで症例により差があるようです。血清CK (113 [75-154] U/L)の上昇はなく、横紋筋融解症による腎障害は否定的でした。
また、上記データは登録された患者すべてについて解析しており、「紅麹コレステヘルプ」を服用していたが、症状や検査値異常がない方のデータも含まれていることをご留意ください。
症状としては倦怠感、食欲不振が多く、浮腫は少ないことがわかります。
ただ下記の大阪市の調査では四肢の浮腫が29％と学会発表よりも多いのですが、この差についは名言はされていません。いずれにしてもはじめの症状からは腎臓が悪いという印象は受けにくいです。
紅麹サプリ摂取による腎障害の公表が出てから受診した患者さんは積極的に尿検査や採血を受けたと思いますが、それ以前は問診と身体診察だけで帰宅するケースも多かったのではと思います。
尚、紅麹使用製品に係る大阪市との合同記者資料：大阪市の調査と日本腎臓学会の調査（https://www.mhlw.go.jp/content/001257059.pdf）の図を転載します
腎生検は2023年12月から2024年3月にかけ、94症例(50.8%)に実施されており
https://jsn.or.jp/medic/newstopics/formember/post-557.php
まだ、組織診断が最終報告に至っていない症例もありますが、
尿細管間質性腎炎(43.5%)、尿細管壊死(28.3%)、尿細管障害(8.7%)が主な病変です。
光顕上、糸球体に病変を認めたという報告は2例ありました（メサンギウム増殖性糸球体腎炎、巣状分節状糸球体硬化症）。
ただし、「紅麹コレステヘルプ」と糸球体病変の因果関係は不明です。
腎生検は診断、腎予後、治療方針決定のために行いますが実際には半数で行われています。侵襲性がある検査でありますので患者さんの状態次第では施行ができないケースもあります。
病理診断の結果が「尿細管」の炎症・障害が中心です。糸球体に疾患があると尿検査で血尿、蛋白尿がでることが多いのですが、尿細管疾患では血尿や蛋白尿はあまり出てきません。ただ今回の検査では尿蛋白が多少は見られています。
治療ですが、透析療法を必要としたのは7症例です
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ステロイド治療を行ったのが約2割となります。
低カリウム血症に対するカリウム補充や代謝性アシドーシスに対する重曹投与など
電解質異常に対する補正をされている症例が多くみられます。経過中の血清クレアチニンの最大値は1.88 [1.40-2.84] mg/dLですがアンケート記入時の直近の 血清クレアチニン1.12 [0.95-1.38] mg/dL eGFR 44.0 [35.0-51.5] mL/min/1.73m2 であり、腎機能低下は、ステロイド治療なしでも被疑剤の中止だけである程度改善する傾向にあります。
ステロイド治療については、腎生検所見などを参考に選択する必要があると思われます。
なお、尿所見、電解質異常については、経過をフォローされた方のうち、約3/4の症例で改善傾向を示してしていますが、改善に乏しい症例もあり、注意が必要です。
もともと薬剤による急性尿細管間質性腎炎は原因物質をやめるだけで改善します。なかなか改善が乏しく、その炎症が強い腎炎の場合には抗炎症作用のあるステロイド治療を行います。炎症の強さは尿中の尿細管マーカーのβ２MG,NAGなど参考にはなりますが、腎生検で実際の組織の炎症具合を見ることが一番の決め手になります。
ステロイドについては自分も内服経験がありますので参考にご覧ください→肉芽腫性乳腺炎への治療 中等量のステロイド開始、そのステロイドの副作用は？
透析治療を要した7症例のうち、5症例は透析から離脱しています。
なお、維持透析に移行した1症例は、以前から糸球体腎炎と診断されている患者であり、2023年3月以前に「紅麹コレステヘルプ」を服用中止しており、Fanconi症候群を疑う臨床徴候も認めておりません。糸球体腎炎の経過による透析導入に矛盾しないため、主治医からは「関連性は低い」とコメントいただいています。また、もう1症例は受診時両側の水腎症があり、現時点でも水腎症が改善しておらず、透析から離脱できておりません。「紅麹コレステヘルプ」との関連は不明です。企業による死亡例の発表がなされていますが、本アンケートでは死亡された方はおられませんでした。健康被害と「紅麹コレステヘルプ」との因果関係については科学的な検証が必要と考えております。
https://jsn.or.jp/medic/newstopics/formember/post-557.php
原因物質については、候補物質に関する報道がなされていますが、今後厚労省が国衛研とともに網羅的探索かつ発生機構の解明を行うことになっています。
「紅麹コレステヘルプ」に関連した健康被害として、この報告でお示しした以外の病態を否定するものではありません。
腎機能がかなり低下し、透析という腎代替療法が必要となった患者さんが7症例おり、5症例はその後に透析なしとなっていますので腎機能がある程度改善したことがわかります。また引き続き透析が必要となった症例は、別の腎炎があり、紅麹による腎障害と関連がない可能性がありますし、もう1症例は水腎症というこちらも紅麹関連とは関係がなく腎障害が起きた可能性があります。となると明らかに紅麹関連の製品による腎障害で透析が今でも必要な症例はないようです。
これも紅麹関連製品が腎障害を起こした可能性があると報道され、服用していた方が服用を中止したことで腎機能が改善したり治療をして改善したもので、もし公表、報道なく知らないまま服用していれば腎機能は低下し透析から離脱できなくなった方も出た可能性もあります。
紅麹関連製品による腎障害の発表から約2カ月です。ようやく原因が同定されつつあり、連日の報道も下火になりました。今後の最終報告を待ちたいと思います。
前回は問診の重要性やこの紅麹関連製品が腎障害の原因では？と気づいた医師にクローズアップをあてました。
今回はどうしてこの物質が発生したのか？原因の特定はされつつあります。
カビはどこにでもある。予防には徹底的な衛生管理が必要です。家のミカンはよく青かびが出るので、このカビ対策をしなければと思いました。
これから湿気の高い6月に入ります。自宅でもカビ予防しましょう。
そしてまだ報道に気づかず、該当の紅麹関連製品を摂取している方はいないかは懸念します。その数が早くゼロになってほしいと願っています。
